RESUMO
With antibiotic resistance increasing at alarming rates, targets for new antimicrobial therapies must be identified. A particularly promising target is the bacterial two-component system. Two-component systems allow bacteria to detect, evaluate and protect themselves against changes in the environment, such as exposure to antibiotics and also to trigger production of virulence factors. Drugs that target the response regulator portion of two-component systems represent a potent new approach so far unexploited. Here, we focus efforts on the highly virulent bacterium Francisella tularensis tularensis. Francisella contains only three response regulators, making it an ideal system to study. In this study, we initially present the structure of the N-terminal domain of QseB, the response regulator responsible for biofilm formation. Subsequently, using binding assays, computational docking and cellular studies, we show that QseB interacts with2-aminoimidazole based compounds that impede its function. This information will assist in tailoring compounds to act as adjuvants that will enhance the effect of antibiotics.
Assuntos
Proteínas de Bactérias/química , Proteínas de Bactérias/metabolismo , Francisella tularensis/metabolismo , Antibacterianos/farmacologia , Proteínas de Bactérias/ultraestrutura , Biofilmes/efeitos dos fármacos , Regulação Bacteriana da Expressão Gênica/genética , Imidazóis/metabolismo , Imidazóis/farmacologia , Ligação Proteica , Virulência/efeitos dos fármacos , Fatores de Virulência/genética , Fatores de Virulência/metabolismoRESUMO
A series of pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives was designed and synthesized as novel potent p38 kinase inhibitors. Our approaches towards improving in vitro metabolism and in vivo pharmacokinetic properties of the series are described.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Piridinas/síntese química , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Animais , Anti-Inflamatórios/síntese química , Anti-Inflamatórios/farmacologia , Área Sob a Curva , Cães , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Leucócitos Mononucleares/efeitos dos fármacos , Sistema de Sinalização das MAP Quinases , Piridinas/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/metabolismoRESUMO
The discovery, proposed binding mode, and optimization of a novel class of Rho-kinase inhibitors are presented. Appropriate substitution on the 6-position of the azabenzimidazole core provided subnanomolar enzyme potency in vitro while dramatically improving selectivity over a panel of other kinases. Pharmacokinetic data was obtained for the most potent and selective examples and one (6n) has been shown to lower blood pressure in a rat model of hypertension.
Assuntos
Anti-Hipertensivos/síntese química , Benzimidazóis/síntese química , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/antagonistas & inibidores , Oxidiazóis/síntese química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Animais , Anti-Hipertensivos/farmacocinética , Anti-Hipertensivos/farmacologia , Aorta/efeitos dos fármacos , Aorta/fisiologia , Benzimidazóis/farmacocinética , Benzimidazóis/farmacologia , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Técnicas In Vitro , Modelos Moleculares , Contração Muscular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso Vascular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso Vascular/fisiologia , Oxidiazóis/farmacocinética , Oxidiazóis/farmacologia , Ratos , Ratos Endogâmicos SHR , Relação Estrutura-Atividade , Quinases Associadas a rhoRESUMO
Rho kinase (ROCK1) mediates vascular smooth muscle contraction and is a potential target for the treatment of hypertension and related disorders. Indazole amide 3 was identified as a potent and selective ROCK1 inhibitor but possessed poor oral bioavailability. Optimization of this lead resulted in the discovery of a series of dihydropyridones, exemplified by 13, with improved pharmacokinetic parameters relative to the initial lead. Indazole substitution played a critical role in decreasing clearance and improving oral bioavailability.
Assuntos
Amidas/síntese química , Anti-Hipertensivos/síntese química , Indazóis/síntese química , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/antagonistas & inibidores , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Piridonas/síntese química , Amidas/farmacocinética , Amidas/farmacologia , Animais , Anti-Hipertensivos/farmacocinética , Anti-Hipertensivos/farmacologia , Aorta/efeitos dos fármacos , Aorta/fisiologia , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Técnicas In Vitro , Indazóis/farmacocinética , Indazóis/farmacologia , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/química , Modelos Moleculares , Contração Muscular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso Vascular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso Vascular/fisiologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/química , Piridonas/farmacocinética , Piridonas/farmacologia , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacocinética , Pirimidinas/farmacologia , Ratos , Ratos Endogâmicos SHR , Relação Estrutura-Atividade , Quinases Associadas a rhoRESUMO
[reaction: see text] A convergent synthesis of substituted pyrazolo[1,5-a]pyridines has been achieved either via a regioselective [3 + 2] cycloaddition of N-aminopyridines with alkynes or by thermal cyclization of disubstituted azirines. Subsequent palladium-catalyzed introduction of pyridines or de novo synthesis of pyrimidines affords inhibitors of p38 kinase.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirazóis/química , Piridinas/química , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Cristalografia por Raios X , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirazóis/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The discovery, synthesis, potential binding mode, and in vitro kinase profile of several pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as potent kinase inhibitors are discussed.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Quinases/efeitos dos fármacos , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Estrutura Molecular , Conformação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Estrutura Terciária de Proteína , Pirimidinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of imidazo[4,5-c]pyridines bearing a 1,2,5-oxadiazol-3-ylamine functionality has been developed. These are potent inhibitors of mitogen and stress-activated protein kinase-1.
Assuntos
Aminas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Imidazóis/farmacologia , Oxidiazóis/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Proteínas Quinases S6 Ribossômicas 90-kDa/antagonistas & inibidores , Aminas/síntese química , Aminas/classificação , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/classificação , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/classificação , Estrutura Molecular , Oxidiazóis/síntese química , Oxidiazóis/classificação , Piridinas/síntese química , Piridinas/classificação , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structure-activity relationships in rhesus monkeys for a novel mixed-onium class of ultra-short-acting nondepolarizing tetrahydroisoquinolinium neuromuscular blockers (NMBs) are described. Bis-onium chlorofumarate 20a with (1R,2S)-benzyltetrahydroisoquinolinium groups was a potent lead compound (ED(95) = 0.079 mg/kg) with an ultra-short duration of NMB effect (7.1 min) and a selectivity index (SI: defined as a ratio of the cardiovascular threshold dose to the ED(95)) similar to that of mivacurium (3). The mean threshold dose for cardiovascular effects with 20a was ca. 20 times its ED(95) value (SI = 20). A novel mixed-onium analogue of 20a was prepared by replacing the benzyltetrahydroisoquinolinium group distal to the fumarate chlorine atom with a (1S,2R)-phenyltetrahydroisoquinolinium moiety. The resulting mixed-onium chlorofumarate 24a displayed good NMB potency (ED(95) = 0.063 mg/kg), ultra-short duration of action (5.6 min) and an improved selectivity index (SI = 57). Several other mixed-onium derivatives containing octanedioate (25a; ED(95) = 0.103 mg/kg), difluorosuccinate (27c; ED(95) = 0.056 mg/kg), and fluorofumarate (28a; ED(95) = 0.137 mg/kg) linkers were also potent, ultra-short-acting NMBs with good to excellent selectivity index values (SI = 37-96). Octanedioate 25a was longer acting at higher doses compared to difluorosuccinate 27c and chlorofumarate 24a. Durations of NMB effect following a 0.4 mg/kg bolus dose (100% block) of 25a, 27c, and 24a were 16.9, 13.0, and 10.0 min, respectively. Recovery time for mixed-onium chlorofumarate 24a following a 1 h continuous infusion at 10-20 microg/kg/min (95-100% block) was ca. 5 min which is similar to that observed following a 0.2 mg/kg bolus dose of this compound and indicates a lack of cummulative effects. Preliminary studies with chlorofumarate 24a in whole human blood revealed that mixed-onium thiazolidine 29 was the major metabolite and that plasma cholinesterases do not play the primary role in duration of NMB effect. The NMB properties of 24a in rhesus monkeys led to its clinical evaluation as a possible alternative to succinylcholine.
Assuntos
Anisóis/síntese química , Fumaratos/síntese química , Isoquinolinas/síntese química , Bloqueadores Neuromusculares/síntese química , Compostos de Amônio Quaternário/síntese química , Succinatos/síntese química , Animais , Anisóis/sangue , Anisóis/farmacologia , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Fumaratos/sangue , Fumaratos/farmacologia , Frequência Cardíaca/efeitos dos fármacos , Humanos , Técnicas In Vitro , Isoquinolinas/sangue , Isoquinolinas/química , Isoquinolinas/farmacologia , Macaca mulatta , Masculino , Contração Muscular/efeitos dos fármacos , Músculo Esquelético/efeitos dos fármacos , Músculo Esquelético/fisiologia , Bloqueadores Neuromusculares/sangue , Bloqueadores Neuromusculares/farmacologia , Compostos de Amônio Quaternário/química , Compostos de Amônio Quaternário/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Succinatos/sangue , Succinatos/farmacologiaRESUMO
The synthesis and evaluation of novel ultrashort-acting benzodiazepine (USA BZD) agonists is described. A BZD scaffold was modified by incorporation of amino acids and derivatives. The propionate side chain of glutamic acid tethers an enzymatically labile functionality where the metabolite carboxylic acid displays markedly reduced BZD receptor affinity. The USA BZDs were characterized by full agonism profiles. Copyright2000 Elsevier Science Ltd.